Fyziologické účinky Inzulínu

Stojte na ulici a spýtajte sa ľudí, či vedia, čo je inzulín, a mnohí odpovedia: “Nemá to nič spoločné s hladinou cukru v krvi?” Skutočne je to správne, ale takáto odpoveď je trochu ako hovoriť “Mozart? Nebol nejaký hudobník?”

Inzulín je kľúčovým hráčom pri kontrole sprostredkovateľného metabolizmu a veľkým obrazom je, že organizuje používanie palív buď na skladovanie alebo na oxidáciu. Prostredníctvom týchto aktivít má inzulín výrazný vplyv na metabolizmus sacharidov aj lipidov a významný vplyv na metabolizmus bielkovín a minerálov. V dôsledku toho majú rozdiely v signalizácii inzulínu rozsiahle a devastujúce účinky na mnohé orgány a tkanivá.

Inzulínový receptor a mechanizmus účinku

Podobne ako receptory pre iné proteínové hormóny je receptor pre inzulín vložený do plazmatickej membrány. Inzulínový receptor sa skladá z dvoch alfa podjednotiek a dvoch beta podjednotiek spojených disulfidovými väzbami. Alfa reťazce sú úplne extracelulárne a domovské inzulínové väzbové domény, zatiaľ čo viazané beta reťazce prenikajú cez plazmatickú membránu.

Inzulínový receptor je tyrozínkinázou. Inými slovami, funguje ako enzým, ktorý prenáša fosfátové skupiny z ATP na zvyšky tyrozínu na intracelulárnych cieľových proteínoch. Väzba inzulínu na alfa podjednotky spôsobuje, že beta podjednotky sa fosforylujú (autofosforylácia), čím aktivujú katalytickú aktivitu receptora. Aktivovaný receptor potom fosforyluje množstvo intracelulárnych proteínov, ktoré zase menia svoju aktivitu, čím sa generuje biologická odozva.

Niekoľko intracelulárnych proteínov bolo identifikovaných ako fosforylačné substráty pre inzulínový receptor, z ktorých najlepšie bol študovaný substrát inzulínového receptora 1 alebo IRS-1. Keď je IRS-1 aktivovaná fosforyláciou, veľa vecí sa deje. Okrem iného IRS-1 slúži ako typ dokovacieho centra na nábor a aktiváciu iných enzýmov, ktoré nakoniec sprostredkovávajú účinky inzulínu. Podrobnejší pohľad na tieto procesy je uvedený v časti o transdukcii signálu inzulínu.

Metabolizmus inzulínu a uhľohydrátov

Glukóza sa uvoľňuje z potravinových sacharidov, ako je napríklad škrob alebo sacharóza, hydrolýzou v tenkom čreve a potom sa absorbuje do krvi. Zvýšené koncentrácie glukózy v krvi stimulujú uvoľňovanie inzulínu a inzulín pôsobí na bunky po celom tele, aby stimuloval príjem, využitie a skladovanie glukózy. Účinky inzulínu na metabolizmus glukózy závisia od cieľového tkaniva. Dva dôležité účinky sú:

1. Inzulín uľahčuje vstup glukózy do svalov, tukov a niekoľkých ďalších tkanív. Jediným mechanizmom, pomocou ktorého môžu bunky zachytiť glukózu, je uľahčená difúzia cez skupinu hexózových transportérov. V mnohých tkanivách – hlavným príkladom svalov – hlavný transportér používaný na príjem glukózy (nazývaný GLUT4) je dostupný v plazmatickej membráne pôsobením inzulínu.

Keď sú koncentrácie inzulínu nízke, GLUT4 glukózové transportéry sú prítomné v cytoplazmatických vezikulách, kde sú nepoužiteľné na prepravu glukózy. Väzba inzulínu na receptory na takýchto bunkách vedie rýchlo k spájaniu týchto vezikúl s plazmovou membránou a inzerciou glukózových transportérov, čím sa bunka dokáže účinne absorbovať glukózu. Keď sa znížia hladiny inzulínu v krvi a inzulínové receptory už nie sú obsadené, transportéry glukózy sa recyklujú späť do cytoplazmy.

Treba poznamenať, že existujú niektoré tkanivá, ktoré nevyžadujú inzulín na účinné absorpciu glukózy: dôležitými príkladmi sú mozog a pečeň. Je to preto, lebo tieto bunky nepoužívajú GLUT4 na importovanie glukózy, ale skôr iný transportér, ktorý nie je závislý od inzulínu.

2. Inzulín stimuluje pečeň na ukladanie glukózy vo forme glykogénu. Veľká časť glukózy absorbovanej z tenkého čreva sa okamžite preberá hepatocytmi, ktoré ju konvertujú na glykogén skladovacieho polyméru.

Inzulín má niekoľko účinkov v pečeni, ktoré stimulujú syntézu glykogénu. Po prvé, aktivuje enzým hexokináza, ktorá fosforyluje glukózu a zachytáva ju vnútri bunky. Súčasne inzulín pôsobí na inhibíciu aktivity glukóza-6-fosfatázy. Inzulín tiež aktivuje niekoľko enzýmov, ktoré sa priamo podieľajú na syntéze glykogénu, vrátane fosfofruktokinázy a glykogénsyntázy. Čistý účinok je jasný: keď je množstvo glukózy dostatočné, inzulín “hovorí”, že pečeň má čo najviac na to, aby sa mohla použiť neskôr.

3. Známym účinkom inzulínu je zníženie koncentrácie glukózy v krvi, čo by malo zmysel vzhľadom na mechanizmy opísané vyššie. Ďalšou dôležitou skutočnosťou je, že s poklesom koncentrácie glukózy v krvi zostáva sekrécia inzulínu. Pri absencii inzulínu sa väčšina buniek v tele stane neschopnou zachytiť glukózu a začne prechod na používanie alternatívnych palív ako sú mastné kyseliny na energiu. Neuróny však vyžadujú konštantnú dodávku glukózy, ktorá je z krátkodobého hľadiska poskytovaná z rezerv glykogénu.

Keď hladiny inzulínu v krvi klesnú, syntéza glykogénu v pečeni sa znižuje a enzýmy zodpovedné za rozklad glykogénu sa stávajú aktívnymi. Rozklad glykogénu je stimulovaný nielen absenciou inzulínu, ale aj prítomnosťou glukagónu, ktorý sa vylučuje, keď hladiny glukózy v krvi klesnú pod normálny rozsah.

Metabolizmus inzulínu a lipidov

Metabolické cesty na využitie tukov a sacharidov sú hlboko a komplikovane prepojené. Vzhľadom na hlboké účinky inzulínu na metabolizmus uhľohydrátov je dôležité, že inzulín má tiež dôležité účinky na metabolizmus lipidov, vrátane nasledujúcich:

1. Inzulín podporuje syntézu mastných kyselín v pečeni. Ako bolo uvedené vyššie, inzulín stimuluje syntézu glykogénu v pečeni. Avšak ak sa glykogén nahromadí na vysoké hladiny (zhruba 5% hmotnosti pečene), ďalšia syntéza je silne potlačená.

Keď je pečeň nasýtená glykogénom, akékoľvek ďalšie glukózy, ktoré sa dostávajú do hepatocytov, sa posunú do ciest vedúcich k syntéze mastných kyselín, ktoré sa vyvážajú z pečene ako lipoproteíny. Lipoproteíny sú roztrhnuté v obehu, poskytujúc voľné mastné kyseliny na použitie v iných tkanivách, vrátane adipocytov, ktoré ich používajú na syntetizáciu triglyceridov.

2. Inzulín inhibuje rozklad tuku v tukovom tkanive tým, že inhibuje intracelulárnu lipázu, ktorá hydrolyzuje triglyceridy na uvoľnenie mastných kyselín.

Inzulín uľahčuje vstup glukózy do adipocytov a v týchto bunkách sa na syntézu glycerolu môže použiť glukóza. Tento glycerol spolu s mastnými kyselinami dodávanými z pečene sa používajú na syntézu triglyceridov v adipocyte. Týmito mechanizmami sa inzulín podieľa na ďalšej akumulácii triglyceridov v tukových bunkách.

Z pohľadu celého tela má inzulín efekt šetriace tuky. Nielenže vedie väčšinu buniek na prednostné oxidáciu sacharidov namiesto mastných kyselín na energiu, inzulín nepriamo stimuluje nahromadenie tuku v tukovom tkanive.

Ďalšie pozoruhodné účinky inzulínu

Okrem účinku inzulínu na vstup glukózy do buniek stimuluje tiež príjem aminokyselín, čo prispieva k celkovému anabolickému účinku. Keď sú hladiny inzulínu nízke, rovnako ako v stave nalačno, rovnováha je tlačená na degradáciu intracelulárnych proteínov.

Inzulín tiež zvyšuje permiťlivosť mnohých buniek na draselné, horčíkové a fosfátové ióny. Účinok na draslík je klinicky dôležitý. Inzulín aktivuje ATPázy sodíka a draslíka v mnohých bunkách a spôsobuje tok draslíka do buniek. Za určitých okolností môže injekcia inzulínu zabiť pacientov kvôli svojej schopnosti akútne potlačiť koncentrácie draslíka v plazme.

Nedostatok inzulínu a nadmerné ochorenia

Diabetes mellitus, pravdepodobne najdôležitejšou metabolickou chorobou človeka, je stav inzulínovej nedostatočnosti. Je tiež významnou príčinou ochorenia u psov a mačiek. Existujú dve hlavné formy tejto choroby:

• Typ I alebo inzulín-dependentný diabetes mellitus je výsledkom úprimného nedostatku inzulínu. Nástup tejto choroby je zvyčajne v detstve. Je to spôsobené deštrukciou pankreatických beta buniek, s najväčšou pravdepodobnosťou výsledkom autoimunity na jednu alebo viac zložiek týchto buniek. Mnohé z akútnych účinkov tohto ochorenia môžu byť kontrolované pomocou inzulínovej substitučnej liečby. Udržiavanie prísnej kontroly koncentrácií glukózy v krvi monitorovaním, liečbou inzulínom a diétnym manažmentom sa minimalizujú dlhodobé nepriaznivé účinky tejto poruchy na krvné cievy, nervy a iné systémy orgánov, čo umožní zdravý život.
• Diabetes mellitus typu II alebo inzulínu nezávislý na inzulíne začína ako syndróm inzulínovej rezistencie. To znamená, že cieľové tkanivá nereagujú primerane na inzulín. Typicky je nástup tejto choroby v dospelosti. Napriek monumentálnym výskumným snahám je ťažké zistiť presnú povahu porúch vedúcich k diabetu typu II a patogenéza tohto stavu je jednoznačne multifaktoriálna. Obezita je jednoznačne hlavným rizikovým faktorom, avšak v niektorých prípadoch extrémnej obezity u ľudí a zvierat je citlivosť na inzulín normálna. Pretože neexistuje, aspoň na začiatku, neschopnosť vylučovať dostatočné množstvo inzulínu, inzulínové injekcie nie sú užitočné na terapiu. Skôr je choroba kontrolovaná prostredníctvom diétnej terapie a hypoglykemických látok.

Hyperinzulinémia alebo nadmerná sekrécia inzulínu je najčastejšie dôsledkom inzulínovej rezistencie spojenej s diabetes mellitus 2. typu alebo metabolickým syndrómom. Menej zriedkavo je hyperinzulinémia výsledkom tumoru vylučujúceho inzulín (inzulínóm) v pankrease. Hyperinzulinémia spôsobená náhodnou alebo úmyselnou injekciou nadbytočného inzulínu je nebezpečná a môže byť akútne život ohrozujúca, pretože hladiny glukózy v krvi rýchlo poklesnú a mozog sa stratí na energiu (inzulínový šok).

Original: http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/pancreas/insulin_phys.html